THIS MONTH 肿瘤半月谈

作者:宸安生物    时间:2019-03-16

科研新发现

Nature | 给T细胞解乏,CAR-T疗法进攻实体瘤

CAR-T疗法问世为抗击癌症带来了革新突破,针对某些类型的血液癌症取得了激动人心的疗效。然而CAR-T疗法目前在实体瘤中还难施拳脚。《自然》刚刚上线发表的一项研究中,美国拉霍亚免疫学研究所(La Jolla Institute of Immunology)的科学家们找到了一种增强CAR-T细胞活力的方法,可促进肿瘤消退,延长肿瘤小鼠生存期,为CAR-T疗法进攻实体瘤提供了一个潜在的重要解决方案。

尽管像诺华的Kymriah和吉利德科学的Yescarta等CAR-T疗法已被证明对白血病、淋巴瘤等难治性血液肿瘤患者有效,但这种细胞疗法在面对实体瘤时却受到限制。重要原因之一在于,肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝,抑制受体越来越多,失去效应功能,也就是所谓的“T细胞衰竭”(T cell exhaustion)。然而,T细胞衰竭的确切分子机制并不清楚。

这项研究中,Anjana Rao博士与其同事发现一个转录因子蛋白家族在T细胞衰竭过程中发挥重要作用。在Rao博士此前的研究工作中,他们发现T细胞在对抗慢性病毒感染的情况下,一类叫作Nr4a的转录因子水平升高,并伴随着T细胞的免疫耐受。而在进入肿瘤的T细胞中,Nr4a蛋白会被另一种转录因子NFAF激活。这些结果提示,NFAF和Nr4a通路可能导致对抗癌细胞的T细胞发生衰竭。

缺少Nr4a的CAR T细胞可以抑制小鼠肿瘤发展,延长生存期

(DOI: 10.1038/s41586-019-0985-x)

Nature Medicine | 陈列平团队发现又一肿瘤免疫逃逸新通路

2019年3月4,耶鲁大学陈列平教授团队(第一作者为王俊博士和孙静玮博士)在Nature Medicine上发表题为Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy的文章,鉴定并证明了又一个分子——Siglec-15是一免疫抑制分子,并可作为正常化免疫治疗的潜在靶标。

该团队构建了一个高通量功能筛选系统(genome-scale T cell activity array, TCAA),以在体外识别调节T细胞活性的细胞表面分子。

通过TCAA系统筛选,研究团队发现Siglec-15可持续地抑制T细胞活性,并有可能满足正常化免疫治疗的主要特征,因此被选择以进行后续研究。Siglec-15是一个唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素家族(Siglec family)基因,编码一个非常短的胞外结构域(ECD)。蛋白质序列分析显示,Siglec-15 ECD包含一个免疫球蛋白可变区(IgV)和一个2型恒定区(IgC2),与B7基因家族具有30%以上的相似性。这些数据表明,Siglec-15与B7基因家族关系密切,可能与B7家族成员共享免疫调节功能。

经过一系列研究,Siglec-15是一免疫抑制分子,并可作为肿瘤免疫治疗正常化策略的潜在候选者。值得一提的是,文章也表明,目前测试人源化Siglec-15单克隆抗体(NC318)对人实体肿瘤影响的一期临床试验(NC03665285)正在进行。

TCAA筛选系统图示 (DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0374-x)

Nature子刊:新方法可以跟踪单个T细胞扩增全过程

临床上naive T细胞向多能T细胞的选择性分化对开展肿瘤细胞免疫治疗具有重要意义。细胞的分化是一个连续的过程,这一过程主要取决于细胞分裂的状态和时间点,并通过细胞内外信号间的协同作用,调控细胞表型、增殖和死亡的变化。

在复杂的人体细胞体系中,免疫应答过程中决定T细胞命运的过程有很多,例如初始分裂时极性蛋白的不对称分布和单一抗原特异性T细胞不同的细胞自主能力,但是就目前而言,由于研究方法的限制,分裂状态与时间点之间的联系却仍显得扑朔迷离,因此急需一种方法可以同时针对大量单个细胞精确绘制跨多个时间点和分裂状态的分化图谱,同时可对细胞表型、功能和增殖过程进行高通量检测、分析。

近日,来自斯坦福大学Bendall教授实验室的研究人员利用CyTOF质谱流式技术和染料稀释法开发出一种新的方法,可针对单细胞0-7次的分裂扩增过程进行详细的跟踪检测。通过这种方法,研究人员在复杂的体外环境下、单个naive T细胞的活化和扩增过程中,对分裂状态、时间点和调控蛋白的表达进行了检测。

IL6引起的肿瘤细胞肝转移机制示意

(DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1004-y)

华人科学家公布AAV一步法高效生成CAR-T细胞的创新系统

近日,耶鲁大学陈斯迪教授课题组在《Nature Methods》上发表了一篇题为《One-step generation of modular CAR−T cells with AAV–Cpf1》的文章,文章从T细胞直接切入,为基础免疫学研究和免疫治疗的发展提供了创新思路!

该课题组开发了一种高效生成CAR-T细胞的系统:利用腺相关病毒(AAV6)递呈多个Cpf1/Cas12a Crisper RNA和修复模板,建立一个稳定的CAR-T细胞同源定向修复敲入和免疫检查点敲除系统。AAV-Cpf1 KIKO系统的模块化设计可以灵活、高效地实现同时对多个位点进行精准地基因编辑,也就是说,可以在同一T细胞中实现两种不同CAR的双重敲入!

除此之外,AAV – CpF1平台产生的KIKO CAR-T细胞具有多种优势特征,如CAR滞留、癌细胞杀伤、效应器功能和抗衰竭能力等等。这种多功能系统以简单和精确的方式开启了T细胞工程的新纪元,或许是一种“Once and for all”的解决方法!

电穿孔实验导入LbCpf1 mRNA表达CPF1蛋白,再由AAV呈递多个Cpf1 crRNA和修复模板,完成T细胞多位点的改造(DOI: https://doi.org/10.1038/s41592-019-0329-7)

树突细胞降解肿瘤抗原,影响检查点抑制剂的肿瘤控制率

中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发表重要研究成果,只要干掉树突细胞中一个叫YTHDF1的蛋白,免疫治疗对模式小鼠肿瘤的控制率,可以从40%提高到近100%,直接翻了1.5倍。

免疫检查点抑制剂治疗发展到今天,已经进入成熟的平台期。几乎所有人都已经知道:它只对少部分患者有效的缺陷,与良好的治疗效果这个优势一样明显。

肿瘤的新抗原对于基于T细胞的免疫治疗是非常重要的,不过,在很多患者体内,新抗原的识别没能激发T细胞持久的免疫活性;那么,如果能找到影响新抗原激活T细胞活性的分子通路,就有望改善免疫治疗的效果。

研究人员将黑色素瘤和肠癌细胞分别接种到YTHDF1基因敲除和野生型小鼠身上。在两种癌症模型小鼠身上,研究人员都观察到了YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤的大小远小于野生型,而且YTHDF1缺陷型小鼠身上肿瘤抗原特异性CD8阳性T细胞和NK细胞的反应也更猛烈。

在后续的实验中,研究人员发现,树突细胞的很多溶酶体组织蛋白酶的mRNA都带有m6A修饰。树突细胞中的YTHDF1识别到m6A修饰后,就结合到mRNA上,促进溶酶体组织蛋白酶的合成,这就导致肿瘤抗原被分解掉,最终的结果就是:杀手T细胞认不出癌细胞了。

YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤组织的PD-L1表达水平明显升高。PD-L1阻断抗体在YTHDF1敲除小鼠的治疗效果也有大幅提升。

单独敲除YTHDF1,对各种癌细胞生长的影响

(DOI:10.1038/s41586-019-0916-x)

《Nature Medicine》发布:量化你的免疫年龄!

斯坦福、以色列理工学院和CytoReason的科学家合作,首次描述了一种可靠地量化一个人“免疫年龄”的方法,并在《Nature Medicine》上发表了最新数据。这种改变游戏规则的能力为免疫系统状态提供了前所未有的洞察力,并可能导致药物和疫苗开发,以及医疗实践根本性的变化。

免疫系统是人体管理健康的一道卫士,它很复杂,有数百种不同的细胞类型。到目前为止,还没有一个具体的量化免疫状态的指标。这一突破性的进展,尽管还需要进一步完善,但它描述了一个名为“IMM-AGE”的指标,通过该指标,我们可以准确地了解每个人的免疫状态,为准确地预测和管理疾病和死亡风险提供更多信息。

斯坦福大学免疫、移植和感染研究所所长Mark M. Davis教授说:“这篇论文是在制定有效免疫健康措施,帮助识别疾病相关风险方面迈出的非常重要的一步。自从上一个免疫学基准(全血细胞计数)被引入临床,已经过去60年了,这种更复杂的方法反映了该领域知识的巨大爆炸。”

IMM-AGE指标可以评估全因死亡风险

(DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0381-y)

新产品与技术

造船厂秒杀一众药企,新品种抗肿瘤药物通过NMPA审批

近日,由中船重工七一六所自主研发的抗肿瘤药物“甲磺酸伊马替尼”原料药顺利通过国家药品监督管理局审批。该抗肿瘤小分子靶向药物新品种为罕见病患者带来了福音。

该药物作为第一个批准上市的蛋白酪氨酸激酶抑制剂,开创了以激酶为抗肿瘤药物治疗靶点的新时代,改变了过去主要依靠手术、放疗、化疗等治疗手段且效果欠佳的状况,使得包括多种致命性白血病在内的恶性肿瘤转变为可以治愈或可以有效控制的慢性病,显著改善了患者的生存和预后。

大量临床试验显示,甲磺酸伊马替尼疗效确切,抗肿瘤靶向性高,已经成为治疗慢性髓性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性淋巴细胞白血病(ALL)等疾病的一线治疗药物,并对嗜酸细胞过多综合症(HES)、慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)、骨髓增生异常综合症/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)等多种罕见病具有显著疗效。其临床使用方便、安全有效、高效低毒,在肿瘤靶向治疗中得到广泛应用。

中船重工新品种抗肿瘤药物通过国家药监局审批

政策与共识

国务院发文:取消国产药品注册初审

3月6日,国务院发布了《关于取消和下放一批行政许可事项的决定》国发〔2019〕6号。其中包括取消国产药品注册初审,取消初审后,改由国家药监局直接受理国产药品注册申请。国家药监局要通过以下措施优化服务、加强监管:1.优化工作流程、完善工作标准,做好直接受理工作。2.提高药品注册审评人员的专业能力,用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责,严格实施技术审评和审批,把牢药品注册上市关口,切实加强药品安全监管。

行业新闻

2019年,多款重磅药物面临仿制药竞争

制药公司都希望自己的“重磅炸弹”、“明星药物”能够尽可能地得到专利保护,以抵挡仿制药的竞争。然而2019年,不少大型药企都面临着这一考验。

3月初,FiercePharma最新发布了一份名单——“Top 10 drugs losing exclusivity in 2019”,列举了2019年10款可能面临仿制药竞争的明星药物。

其中,辉瑞的Lyrica(乐瑞卡,畅销的止痛药)、GSK的Advair(沙美特罗,呼吸系统疾病畅销药)、罗氏的Rituxan(美罗华,抗癌单抗)、吉利德的Harvoni(丙肝畅销药)等热门的品牌药物预计将在今年面临新一轮的仿制药竞争,包括Mylan、安进等在内的医药巨头都面临着仿制药的压力。

FiercePharma使用了OptumRx 通用产品线预测(generic pipeline forecast),并查阅了生命科学市场情报公司Evaluate的数据,以及公司电话会议、SEC文件。药物按照2018年在美销售额进行排名。

美国国家癌症研究所所长出任FDA代理局长

3月6日据外媒报道,美国FDA局长Scott Gottlieb医学博士已提出辞呈,随后在3月12日美国卫生与公共服务部宣布美国国家癌症研究所(NCI)所长Ned Sharpless医学博士将于4月初成为美国FDA的代理局长,接替Scott Gottlieb博士。

Natera和华大基因达成5000万美元合作

3月11日,美国领先的基因检测公司Natera与华大基因签署了一项为期十年、价值5000万美元的合作协议,将联合双方先进的测序技术平台与循环肿瘤DNA Signatera微小残留病变(MRD)检测技术,寻求Signatera在中国的商业化推广,同时还扩大Natera在生育健康市场的影响力。

我们愿与您共同面对当今医学最严峻的挑战