THIS MONTH 肿瘤半月谈

作者:宸安生物    时间:2019-04-16

科研新发现

Nature:前所未有的大规模癌症药物靶点筛选

4月10日发表在《Nature》上的一项研究中,来自Wellcome Sanger研究所和Open Targets项目的研究人员使用CRISPR技术,从来自30种癌症类型的300多种癌症模型中破坏每一个基因,并发现了数千个对癌症生存至关重要的关键基因。随后,该研究团队开发出一种新型系统,对600种药物靶点进行优先级排序,从中选择最适合用于开发新疗法的。

这在同类型研究中是规模最大的一项研究,这一成果加速了靶向癌症疗法的开发,并使研究人员离绘制癌症依赖关系图又近了一步。癌症依赖关系图是精准癌症治疗的详细规则手册,能够帮助更多患者得到有效的治疗。

英国癌症研究中心的首席科学家Karen Vousden教授说:“这项研究取得成功的原因是其规模。CRISPR提供了一种独特工具加速肿瘤药物靶点的发现,而这项研究是一个积极向上的突飞猛进。但我们应该记住,在实验室研究细胞并不总是能反映出人体癌症的复杂性,因此也不一定反映出人们对药物的反应。这项工作提供了一些很好的起点,接下来的步骤将是对这项研究中被确定为弱点的基因进行彻底分析,以确定它们能否帮助我们为患者开发新的疗法。”

使用CRISPR技术对来自30种癌症类型的超过300个癌症模型中接近20000个基因进行了干扰 (DOI: 10.1038/s41586-019-1103-9)

JAMA:非小细胞肺癌TMB与临床结果相关

4月9日,在一项发表在《美国医学会杂志》(JAMA)上的最新研究中,来自美国Flatiron Health和Foundation Medicine公司的研究人员利用大型临床基因组学数据库,证实了以前已知的非小细胞肺癌(NSCLC)患者基因组学特征与临床结果的联系,并证明了利用病人日常护理过程中获得的真实世界临床基因组数据也可以加强对新型疾病相关生物标志物的理解,产生对科学及临床有意义的见解。

这项研究所使用的临床基因组学数据库包括来自275个美国癌症诊疗机构数万名癌症患者的匿名电子病历。这些不断更新且去识别化的临床基因组学数据来自Flatiron Health公司的肿瘤实践网络,并与Foundation Medicine公司的FoundationCORE数据库的基因检测结果相关联。这使得研究人员能够对病人的临床、诊断和治疗过程进行持续的纵向观察。

基于肿瘤患者TMB表达水平的分析还发现,与非吸烟患者相比,有吸烟史的NSCLC患者(占研究对象的四分之三以上)具有更高的TMB表达水平;而EGFR、ROS1、ALK或RET基因发生改变的患者的TMB表达水平较非吸烟患者低。在接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者组中,与TMB低表达(TMB<20 mut/Mb)患者相比,TMB高表达(TMB≥20 mut/Mb)患者的总生存期显著延长,中位总生存期为16.8个月和8.5个月。同时,与TMB低表达患者组相比,TMB高表达患者组的治疗时间更长,临床获益率也更高,分别为80.7%和56.7%。

对接受PD-L/PD-L1疗法的患者,高TMB的总生存期显著延长 (DOI: 10.1001/jama.2019.3241)

Cell:单细胞水平的蛋白-DNA互作技术可用于早期胚胎

CUT&RUN(cleavage under targets and release using nuclease,核酸酶靶向切割和释放)的出现使得蛋白-DNA互作研究所需细胞量从ChIP-Seq的10,000降到100-1,000。4月4日,发表在Cell期刊的文章进一步将该技术升级到单细胞水平,并应用于早期胚胎。他们称升级版的CUT&RUN 为uliCUT&RUN。文章的通讯作者是麻省大学医学院的Thomas G. Fazzio教授,共同通讯兼一作是其博后 Sarah J. Hainer,现任匹兹堡大学助理教授。

CUT&RUN技术由Henikoff 实验室开发,与ChIP-seq相同点是使用抗体,具有特异性。不同点在于:ChIP-seq通常采取蛋白与DNA交联,继而利用超声打断DNA,这些步骤会产生背景噪音。CUT&RUN通过针对靶蛋白的抗体和Protein A的介导,使与Protein A融合的微球菌核酸酶切割并释放靶蛋白结合的序列,并进一步建库测序。

与单细胞RNA-Seq(scRNA-Seq)比较,uliCUT&RUN 应用于单细胞的难点在于一个细胞中蛋白结合DNA的拷贝数只能是2-4 (取决细胞所在的细胞周期) ,而单细胞中某些转录本mRNA的拷贝数可以达到上千级,所以在单细胞中应用该技术所获得检出率并不高,50个单细胞uliCUT&RUN库集中在一起可以检出25%的已知CTCF结合位点。

uliCUT&RUN 技术将蛋白—DNA互作研究推进到低细胞量乃至单细胞,仍有较高的灵敏度。这对较难获得的细胞或组织(如早期胚胎)的研究是一大利好,利用该技术,研究人员在发现了多潜能性转录因子NANOG与其结合位点的互作依赖于SWI/SNF染色质重塑复合体组分BRG1。

不同细胞量的uliCUT&RUN数据结果,低细胞量时仍有较高的灵敏度(DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.014)

新产品与技术

基于真实世界数据,FDA批准辉瑞Ibrance新适应症

4月4日,辉瑞宣布FDA批准Ibrance(哌柏西利)新适应症的补充申请,联合一种芳香酶抑制剂或者氟维司群用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。

FDA此次批准主要基于美国电子健康记录数据,以及IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库、辉瑞全球安全性数据库收录的Ibrance上市后在真实世界肿的男性患者中的用药数据。

辉瑞产品开发全球负责人、肿瘤产品首席开发官Chris Boshoff博士表示:“男性乳腺癌患者的治疗选择有限,此次新适应症的获批可以让他们得到创新的抗癌疗法。同时,也非常感激FDA的密切沟通和开放态度,允许我们以真实世界用药提交上市申请并将创新药物带给最需要的患者。”

真实世界数据在扩大已上市创新药的使用范围方面发挥的作用越来越大。由于男性乳腺癌患者极其罕见,乳腺癌临床试验招募患者时也很难招募到男性患者,这就是得几乎没有针对男性乳腺癌的新药获批上市。据估计,2019年美国大约会有2670例新确诊男性乳腺癌病例,500例死亡病例。

行业新闻

医药科技公司“百年壹号”获1.5亿元首轮融资

成都百年壹号医药科技有限公司已获得1.5亿元首轮融资,由德同资本、未名资本、成都生物城、广州科金领投,本轮融资主要用于生产基地搭建。据了解,其下一轮融资已有多家知名机构提前锁定份额。

百年壹号成立于2017年,定位于生物医药创新成果转化及新药研发机构,主要开展CAR-T细胞治疗与肿瘤疫苗等免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗以及小分子靶向药物等一类新药研发。公司生产中心——百年壹号研究院已于2019年1月正式落户成都高新区成都天府国际生物城。

为此,百年壹号背靠四川大学生物治疗国家重点实验室达成了排他级合作,搭建7条技术管线,包括CAR-T研发中心(具备从设计到临床完整的CAR-T细胞研发链)、DC疫苗研发中心、干细胞研发中心、基因疫苗研发中心、细菌疫苗研发中心、mRNA疫苗研发中心等,为项目转化提供技术平台——目前已涉及的项目达到90余个。

我们愿与您共同面对当今医学最严峻的挑战